第九节 混悬剂

混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。它属于热力学不稳定的粗分散体系，其中药物微粒的大小一般在0.5～10μm之间，小的可为0.1μm，大的可达50μm或更大。混悬剂的分散介质大多为水，也有用植物油制备者。也可将混悬剂制成干粉的形式，临用时加水或其它液体分散介质，制成高含量的混悬剂。混悬剂是临床上常用剂型之一。在药剂学中软膏剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、栓剂、合剂、搽剂和洗剂等都有混悬型制剂存在。

一、混悬剂的基本要求

制备混悬剂的条件：①难溶性药物需制成液体制剂应用；②药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂；③两种溶液混合时因药物溶解度降低而析出固体药物；④使药物产生缓释作用。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。

混悬剂的质量要求：①药物本身的化学性质应稳定，有效期内药物含量应符合要求；②混悬剂中微粒大小根据用途不同应有不同要求；③微粒沉降缓慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速分散均匀；④混悬剂应有适宜的黏度，倾倒时不黏瓶壁；⑤外用混悬剂应易于涂布，不易流散；⑥不得有发霉、酸败、变色、异臭、异物、产生气体或其他变质现象。

二、混悬剂的物理稳定性

混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。混悬剂既属于热力学不稳定体系又属于动力学不稳定体系。疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。

（一）混悬粒子的沉降速度

混悬剂中药物微粒与液体分散介质之间存在密度差，如药物微粒的密度较大，由于重力作用，静止后会产生沉降，其沉降速度服从Stokes定律。

式中：V——沉降速度（cm/s）；

r——微粒半径（cm）；

ρ1、ρ2——分别为微粒和介质的密度（g/mL）；

g——重力加速度（cm/s）; η为分散介质的黏度。

由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径的平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大，动力稳定性愈小。为了减小微粒沉降速度，增加混悬剂的动力稳定性，一般可采取：①尽量减小微粒半径，以减小沉降速度，可采用适宜方法将药物粉碎得更细。②增加分散介质的黏度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差。可在混悬剂中加入高分子助悬剂，使增加介质黏度的同时，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性；于混悬剂中加入低分子助悬剂如甘油、糖浆等，也可以增加混悬剂的黏度，达到降低沉降速度的目的。混悬剂中的微粒大小是不均匀的，大的微粒总是迅速沉降，细小微粒沉降速度很慢，细小微粒由于布朗运动，可长时间悬浮在介质中，使混悬剂长时间地保持混悬状态。

（二）混悬微粒的荷电与水化

与胶体微粒相似，混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而带电荷，具有双电层结构，即有ζ电位。由于微粒表面荷电，水分子在微粒周围形成水化膜，这种水化作用的强弱随着双电层厚薄而改变。微粒带相同电荷而使微粒间产生排斥作用，同时因有水化膜的存在，从而阻止了微粒间的相互聚结，增加了混悬剂的稳定性。如向混悬剂中加入少量电解质，则可改变双电层的构造和厚度，使混悬剂中微粒聚结并产生絮凝。亲水性药物微粒除带电外，本身具有水化作用，受电解质的影响较小；疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱，对电解质更为敏感。

（三）絮凝与反絮凝

与胶粒相同，混悬微粒也是荷电的，因此微粒之间存在静电斥力。在一定的距离下，微粒具有静电斥力势能（VR）；但由于分子间存在范德华力，因此在微粒具有斥力势能的同时还具有引力势能（VA）；于是微粒之间相互作用的总能量（VT）为二者之和。微粒间相互作用的总能量概括起来可有三种类型，如图2-10所示。曲线A属于VR≫VA的情况，即在微粒间具有较大斥力，微粒愈接近，斥力愈大；若是这种情况，微粒以单个存在，不易沉降。曲线C属于VA≫VR，即微粒间具有较大的引力，若是这种情况则微粒迅速发生聚结。B线则为两种相互作用能之和；当混悬剂中两个微粒间的距离缩短至S点时，引力（VA）稍大于斥力（VR），这是粒子间保持的最佳距离，这时粒子形成絮凝状态；当粒子间的距离进一步缩短时，斥力明显增加，当曲线距离达到M点（斥力势能屏障Vm）时斥力最大，微粒间无法达到聚集而处于非絮凝状态；受外界因素影响粒子间的距离很容易进一步缩短达到P点，在此点微粒之间产生强烈的相互吸引，以至于在强引力的作用下挤出粒子间的分散介质而使粒子结饼（caking），此时就无法再恢复混悬状态。因此，在混悬剂中加入适量的表面活性剂及电解质，使微粒间的斥力和引力保持一定的平衡以产生疏松的聚结可避免结块。

在混悬剂中加入适量电解质，使ζ电位降低到一定程度，微粒间产生聚集形成疏松絮状聚集体，使混悬剂稳定。这种混悬的微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝（flocculation），加入的电解质称为絮凝剂。一般将ζ电位控制在20～25mV为宜。在发生絮凝状态的混悬剂中加入电解质后使ζ电位升高，使絮凝状态转变为非絮凝状态的过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。絮凝剂与反絮凝剂可以是同一种电解质。混悬液中絮凝和反絮凝微粒性质如表2-6所示。

（四）结晶的生长与晶型转变

稳定的混悬剂中存在药物微粒不断溶解与结晶的动态平衡。混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致，混悬剂在放置过程中，微粒的大小与数量在不断变化，即小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增大增多，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。研究发现，其溶解度与微粒大小有关。混悬剂溶液在总体上是饱和溶液，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解度大而在不断的溶解，大微粒则不断结晶而增大。此时必须加入抑制剂以阻止结晶的溶解和生长，以保持混悬剂的物理稳定性。此外，混悬剂若有多晶型药物存在，会发生转型，使亚稳定型转化为稳定型，可能改变药物微粒的沉降速度甚至结块。

（五）分散相的浓度和温度

在同一分散介质中，分散相的浓度增加，微粒间碰撞集聚几率增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，也使稳定性降低。

三、混悬剂的稳定剂

混悬剂为不稳定分散体系，为了增强其稳定性，以适应临床需要，制备时可适当加入稳定剂。常用的稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂等。

（一）助悬剂

助悬剂（suspending agents）系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂的用量应视药物的性质（如亲水性强弱等）及助悬剂本身的性质而定。常用的助悬剂有：

1．低分子助悬剂 如甘油、糖浆及山梨醇等。可增加分散介质的黏度，也可增加微粒的亲水性。甘油多用于外用制剂。糖浆、山梨醇主要用于内服制剂，兼有矫味作用。

2．高分子助悬剂

（1）天然的高分子助悬剂 主要是树胶类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶等；还有植物多糖类，如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。阿拉伯胶和西黄蓍胶可用其粉末或胶浆，用量前者为5%～15%，后者为0.5%～1%。

（2）合成或半合成高分子助悬剂 主要有纤维素类，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙基纤维素（HPC）；其他还有卡波姆、聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、葡聚糖等。此类助悬剂大多数性质稳定，受pH值影响小，但应注意某些助悬剂能与药物或其他附加剂产生配伍变化。

3．硅酸盐类 常用的有硅皂土、硅酸镁铝、硅酸铝等。这些物质不溶于水或酸，但在水中可膨胀，吸水可达自身重量的12倍，形成高黏度的聚合物，以阻止微粒聚集。

4．触变胶 触变胶可看作是凝胶和溶胶的等温互变体系。振摇可使它从凝胶变成溶胶，有利于混悬剂的使用，静置后又由溶胶变成凝胶，防止微粒沉降。触变胶作助悬剂可使混悬剂中微粒稳定地分散在分散介质中，不聚集，不沉降。例如2%单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。皂土、硅酸镁铝在水中也可形成触变胶。

（二）润湿剂

润湿剂（wetter）系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。液体在固体表面上的黏附现象称为润湿。表面活性剂可降低疏水性固体和润湿液体之间的界面张力，使液体能黏附在固体表面上，而改善其润湿作用。润湿剂被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。最常用的润湿剂是HLB值在7～1 1之间的表面活性剂，如吐温类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。此外，乙醇、甘油等也可作为润湿剂。

（三）絮凝剂与反絮凝剂

使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂；而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。同一种电解质因用量不同，在混悬剂中可以作絮凝剂，也可以作反絮凝剂。常用的絮凝剂或反絮凝剂有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物（AlCl3）等。

电解质作絮凝剂或反絮凝剂的使用较复杂，除应考虑电解质种类、浓度及分散微粒的电荷外，还应考虑混悬剂中是否存在荷电的聚合物。如阿拉伯胶，纤维素类衍生物等荷负电，若絮凝剂荷正电，可发生聚结，从而降低混悬剂稳定性。故电解质作絮凝剂应在试验的基础上加以选择。

四、混悬剂的制备

制备混悬剂时，应使药物微粒有适当的分散度，粒度均匀，从而减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。混悬剂的制备方法有分散法和凝聚法。

（一）分散法

分散法是将固体药物粉碎、研磨成符合混悬剂要求的微粒，再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。小量制备可用乳钵，大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械粉碎。

采用分散法制备混悬剂时应考虑以下情况：①对于亲水性药物，如氧化锌、炉甘石、碳酸钙、磺胺类等，一般先将药物粉碎至一定细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量。②对于疏水性药物，因其不易被水润湿，直接制成混悬剂难度很大。必须先加适量润湿剂与药物共研，改善疏水性药物的润湿性，再加其他液体成分研磨混匀。③采用加液研磨法，可使药物更易粉碎，微粒可达0.1～0.5μm。④对于质重、硬度大的药物，可采用中药制剂常用的“水飞法”制备。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度，有助于混悬剂的稳定。

现代固体分散技术，如药物微粉化技术，应用于混悬剂的制备，可使混悬微粒更细小均匀，从而更好地提高混悬剂的稳定性，增加药物的生物利用度。

（二）凝聚法

凝聚法系指借助物理或化学方法将分子或离子状态分散的药物在分散介质中凝聚制成混悬剂的方法。

1．物理凝聚法 系将分子或离子分散状态的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。一般将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可制成10μm以下（占80%～90%）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。醋酸可的松滴眼剂就是采用物理凝聚法制备的。

2．化学凝聚法 系将两种药物的稀溶液在低温下混合，使之发生化学反应，生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。用于胃肠道透视的BaSO4就是用此法制成的。

五、混悬剂的质量评定

混悬剂的物理稳定性评定指标如下。

1．微粒大小的测定 混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度。所以测定混悬剂中微粒大小、分布的均匀度，是评定混悬剂质量的重要指标。可采用显微镜法、库尔特计数法等方法进行测定。

2．沉降容积比的测定 沉降容积比（sedimentation rate）是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法：用具塞量筒装供试品50mL，密塞，用力振摇1min，记下混悬物开始高度H0，静置3h，记下混悬物的最终高度H，沉降容积比按下式计算。

F值在0～1之间，F值越大混悬剂越稳定。沉降容积比的测定，可考察混悬剂的稳定性，也可用于两种混悬剂质量优劣的比较。

3．絮凝度的测定 絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用于评价絮凝剂的效果，预测混悬剂的稳定性。絮凝度用下式表示。

式中，F为絮凝混悬剂的沉降容积比；F∞为去絮凝混悬剂的沉降容积比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。β值愈大，絮凝效果愈好，混悬剂愈稳定。

4．重新分散试验 优良的混悬剂经贮存后再振摇，沉降微粒应能很快重新分散，这样才能保证服用时混悬剂的均匀性和药物剂量的准确性。试验方法：将混悬剂置于100mL量筒内，以20 r/min的速度旋转，经一定时间的旋转后，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，这表明混悬剂再分散性良好。