第五章 人工合成抗菌药

第一节 喹诺酮类药物

喹诺酮类是含有4-喹诺酮母核基本结构的人工合成抗菌药，属广谱杀菌剂。1962年研制的萘啶酸为第一代产品，现已少用。1973年合成的吡哌酸为第二代产品，现仅用于尿路感染和肠道感染。20世纪80年代以来开发的第三代喹诺酮药物——氟喹诺酮类，具有高效、广谱、可口服、服药次数少、不良反应小、耐药菌株少等优点，临床应用广泛。常用药物有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星等。20世纪90年代后期至今新研制的喹诺酮类为第四代，已用于临床的有莫西沙星、吉米沙星等。

氟喹诺酮类药物共同特点：

1．药动学 药物吸收迅速而完全，除诺氟沙星外，大多数药物吸收率>80%；分布广，组织穿透性好，可进入骨、关节、前列腺、脑等的组织；多数药物经尿排泄，尿药浓度高，t1/2长短随不同品种有较大差异，药物能分泌于乳汁中。

2．抗菌作用 抗菌谱广，尤其是对肠杆菌科及铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌有强大抗菌作用，对金黄色葡萄球菌和产酶金黄色葡萄球菌也有良好抗菌作用。个别品种对淋病奈瑟菌、衣原体、结核分枝杆菌、支原体及厌氧菌等也有一定作用。作用机制为抑制敏感菌DNA回旋酶，阻止DNA的复制，引起细菌死亡。与其他抗菌药无明显交叉耐药，同类药物间存在交叉耐药现象。

随着喹诺酮类在临床的广泛应用，耐药菌株在不断增加。其耐药机制有：①细菌基因突变引起靶位改变，使药物与酶的亲和力下降；②细菌细胞膜通透性下降或增加药物主动外排，使细菌体内的药量减少。

3．临床应用 用于敏感菌感染所致泌尿生殖道感染（单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等）、肠道感染（细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒）、呼吸道感染（肺炎球菌、支原体引起的肺部及支气管感染）以及难治性结核和革兰阴性杆菌所致骨、关节感染，皮肤和软组织感染。

4．不良反应

（1）胃肠道反应较常见，如厌食、恶心、呕吐、腹部不适。

（2）中枢神经系统毒性，轻者表现焦虑、失眠、耳鸣，重者出现精神异常、抽搐、惊厥，偶致幻觉和癫痫发作。

（3）皮肤反应及光敏反应，表现为皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒，光照部位出现红斑、光敏性皮炎。

（4）软骨损害，可能引起骨关节病，可致关节痛和关节水肿，故儿童、孕妇、乳母应避免使用。

诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）

诺氟沙星是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物，口服生物利用度低（35%～45%），血浓度较低，消除t1/2为3～4h。临床主要用于敏感菌所致的肠道、泌尿道感染及淋病。

环丙沙星（ciprofloxacin）

【作用与应用】 对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物。但多数厌氧菌对环丙沙星不敏感。主要用于对其他抗菌药耐药的革兰阴性杆菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染。

孕妇禁用，哺乳期妇女应用本品时应暂停哺乳，也不宜用于18岁以下的小儿及青少年。

【用药护理】

1．由于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见，应在给药前留取尿培养标本，参考细菌药敏结果调整用药。

2．大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。宜多饮水，保持24h排尿量在1200ml以上。肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。

3．应用时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应须停药。

4．肝功能减退者，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。

5．原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及有癫痫病史者均应避免应用。

氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）

【作用与应用】 抗菌谱与环丙沙星相似，尚对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。临床用于敏感菌所致泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，可作为治疗伤寒及抗结核杆菌的第二线药。

【不良反应】 发生率较低，但应注意光敏性皮炎及首次使用时的变态反应。禁忌证同环丙沙星。

左氧氟沙星（levofloxacin）

【作用与应用】 为氧氟沙星的左旋异构体。口服生物利用度接近100%，消除t1/2为4～6h,85%以上的药物以原型由尿液排泄。本品具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍，对多数革兰阴性菌有较强的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。用于敏感菌引起的泌尿生殖系统、呼吸道、胃肠道、骨和关节、皮肤软组织、败血症等感染及伤寒。

不良反应发生率低于多数氟喹诺酮类药物。

【用药护理】

1．为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24h排尿量在1200ml以上。

2．肝肾功能减退者，需根据肝肾功能调整给药剂量。

3．应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应或其他过敏症状须停药。

4．癫痫及有癫痫病史者均应避免应用。

5．用药后偶可发生跟腱炎或跟腱断裂，如有上述症状发生，须立即停药，直至症状消失。

6．孕妇、哺乳期妇女、18岁以下的小儿及青少年禁用本品。

氟罗沙星（fleroxacin，多氟沙星）

氟罗沙星生物利用度接近100%。消除t1/2达10h以上，每天给药一次。50%～70%的药物以原型由尿液排泄，少量药物在肝脏代谢，肝肾功能减退患者应减量。体外抗菌活性与诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星相近或略逊，但体内抗菌活性远远超过上述三者。临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。

司帕沙星（sparfloxacin，司氟沙星）

司帕沙星口服吸收良好，肝肠循环明显。体内50%的药物随粪便排泄，25%在肝脏代谢失活，消除t1/2超过16 h，对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性显著优于环丙沙星；对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与环丙沙星相同；对上述的抗菌活性优于诺氟沙星和氧氟沙星。临床用于上述细菌所致的呼吸系统、泌尿系统和皮肤软组织感染，也可用于骨髓炎和关节炎等。光敏性皮炎在该类药物使用过程中发生率高。

莫西沙星（moxifloxacin，拜复乐）

莫西沙星为第四代喹诺酮类，口服生物利用度约90%。消除t1/2达12～15h，粪便和尿液中原型药物的排泄量分别是25%和19%。对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有较强的抗菌活性。其抗菌活性对肺炎球菌而言是环丙沙星的5～7倍，对金黄色葡萄球菌和厌氧菌是环丙沙星的17倍，对衣原体和支原体是环丙沙星的67～126倍。对肺炎球菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性甚至超过了司氟沙星。临床上用于敏感菌所致的急慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿系统和皮肤软组织感染等。莫西沙星不良反应发生率相对较低，常见一过性轻度呕吐和腹泻，光敏反应较少。有资料显示该药可致严重皮肤反应、致死性肝损害，可使女性或老年患者发生心脏衰竭。对原有心脏病者需慎用。

吉米沙星（gemifloxacin）

吉米沙星为第四代喹诺酮类，它同时作用于细菌DNA回旋酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ，从而大大改善了抗菌谱，尤其是对革兰阳性菌的杀菌力更为显著，是目前对肺炎链球菌杀菌活性最高的喹诺酮类口服药物，是治疗下呼吸道感染、泌尿道感染的药物之一，不良反应相对少。2006年7月在我国获得上市批准。

第二节 磺胺类药及甲氧苄啶

一、磺胺类

磺胺类药物具有氨苯磺酰胺的基本结构，属广谱抑菌药，曾广泛应用于临床。近年来，由于抗生素和喹诺酮类药物的快速发展，细菌对磺胺类的耐药性和药物的不良反应成为突出问题，磺胺类药物临床应用受到明显限制。

1．磺胺类药物的共性

（1）抗菌作用：抗菌谱广，对不产酶的金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、大肠埃希菌、产气杆菌、变形杆菌、奴卡菌属等有良好抗菌活性；对少数真菌、沙眼衣原体、原虫（疟原虫及弓形虫等）也有效。作用机制：与细菌生长繁殖所需的对氨苯甲酸（PABA）竞争二氢蝶酸合成酶，从而阻碍核酸合成，抑制细菌的生长繁殖，为慢速抑菌药。

（2）临床应用：由于耐药性较普遍，目前仅用于一些敏感菌所致流行性脑脊髓膜炎、泌尿道感染、奴卡菌病及对青霉素过敏患者预防链球菌感染和风湿热复发。

（3）不良反应：①肾损害，用于全身感染的磺胺类药如磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑及其代谢产物在尿中溶解度低（当尿液偏酸性时尤甚），析出结晶而损伤肾脏，出现结晶尿、管型尿、血尿、少尿及腰痛等。②变态反应，较常见，可出现皮疹、药热等，严重者出现剥脱性皮炎、多形红斑等，一旦发生，应立即停药。③血液系统反应，抑制造血功能，引起白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血等；对G-6-PD缺乏的患者可致溶血性贫血。④其他，有恶心、呕吐、头晕、头痛、乏力等，新生儿可致胆红素脑病和溶血。

2．常用药物

（1）全身感染用磺胺药

磺胺嘧啶（sulfadiazine, SD）

口服易吸收，血浆蛋白结合率低（45%），易通过血 脑脊液屏障，脑脊液中浓度可达血药浓度的70%左右，为治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药，也是治疗全身感染的常用药。

磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole, SMZ）

口服易吸收，血浆蛋白结合率高（70 %），脑脊液中的浓度低于SD，尿液浓度高，主要用于大肠埃希菌引起的泌尿道感染。

（2）肠道感染用磺胺药

柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）

口服很少吸收，大部分在肠内分解出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者有抗菌、抗炎作用，后者有抗免疫、抗炎作用。临床用于治疗非特异性结肠炎。长期服药产生较多不良反应如恶心、呕吐、皮疹、药热和白细胞减少等，尚可影响精子活力而致不育症。

（3）外用磺胺药

磺胺米隆（sulfamylon, SML）

抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和破伤风杆菌有效，抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA的影响。药物迅速渗入创面和焦痂，适用于烧伤或大面积创伤后的创面感染，并能提高植皮的成功率，用药局部有疼痛及烧灼感。

磺胺嘧啶银（sulfadiazine silver, SD-Ag，烧伤宁）

具有磺胺嘧啶的抗菌作用和银盐的收敛作用，抗菌谱广，对多数革兰阳性和革兰阴性菌有良好的抗菌活性，特别是对铜绿假单胞菌作用显著强于SML。临床用于烧伤、烫伤的创面感染，并可促进创面干燥、结痂及愈合。

磺胺醋酰钠（sulfacetamide sodium, SA）

溶液呈中性，刺激性小，穿透力强，作为滴眼剂常用于治疗沙眼、结膜炎和角膜炎等眼科病。

二、甲氧苄啶

甲氧苄啶（trimethoprim, TMP）

【作用与应用】 是细菌二氢蝶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与磺胺类相似，而抗菌效力略强。抗菌作用机制：抑制细菌二氢蝶酸还原酶，阻碍细菌核酸的合成。当与磺胺类药合用时有增效作用，其机制是：既可抑制二氢蝶酸合成酶（磺胺类药），又可抑制二氢蝶酸还原酶（甲氧苄啶），使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，使磺胺类药的抗菌效力增加数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用。常与中效磺胺类（SMZ、SD）组成复方制剂，用于呼吸道、泌尿道及肠道感染的治疗，对伤寒亦有效。

【不良反应】 TMP抑制人二氢叶酸还原酶的浓度为抑制敏感菌浓度的10万倍以上，故选择性高，一般对人毒性小。当每日剂量超过0.5g或长期使用时，也可影响叶酸而引起可逆的血象变化，致白细胞和血小板减少等。轻症者及时停药，必要时可用四氢叶酸治疗。可致畸，孕妇禁用，老年人、婴幼儿、肝肾功能不良者慎用或禁用。

第三节 硝基咪唑类及硝基呋喃类药

一、硝基咪唑类

甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）

口服吸收好，体内分布广，可进入感染病灶和脑脊液。对脆弱类杆菌较为敏感，还具有抗破伤风杆菌、抗滴虫和抗阿米巴原虫作用，但对需氧菌无效。主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染，对幽门螺杆菌所致的消化性溃疡以及四环素耐药难辨梭菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效，与破伤风抗毒素（TAT）合用治疗破伤风。

不良反应轻微，主要有胃肠道反应、过敏反应及外周神经炎等。具有抑制乙醛脱氢酶的作用，加强酒精效应，可出现双硫仑（双硫醒）反应，如呕吐、面部潮红、腹部痉挛等，服药期间应禁酒。

同类药物有替硝唑、奥硝唑，疗效优于甲硝唑，不良反应有所减轻。

二、硝基呋喃类

呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）

抗菌谱广，口服后尿药浓度高。主要用于泌尿道感染，酸化尿液可提高疗效，但复发率高，由于代谢迅速，需4～6h服用一次。常见胃肠道反应，偶见变态反应，大剂量可引起周围神经炎。

呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）

口服吸收少（仅5%吸收），肠内浓度高。主要用于细菌性痢疾、肠炎等，也可用于治疗伤寒、副伤寒及胃炎、溃疡病。不良反应与呋喃妥因相似，但症状较轻并少见。

用药护理小结

【用药前沟通】

1．了解病史及用药史 询问感染发病部位，是否用过对肝肾及造血系统有毒性的药物，了解患者的过敏史，是否有癫痫或惊厥、肝肾功能不全、血液病等并发症，是否有G-6-PD的遗传缺陷。

2．相关用药知识教育

（1）喹诺酮类：服药期间多饮水，每日饮水量不少于2000ml，同时不应饮用咖啡与浓茶，以防失眠、神经过敏、心动过速。

（2）磺胺类：用药期间多饮水，可同服等量碳酸氢钠；服药期间不要进行驾驶或高空作业；可能会出现尿色加深、皮疹反应，一旦出现应及时报告。

【用药后护理】

1．给药方法

（1）喹诺酮类（酸性）不宜与抗酸药合用，以免减少其在胃肠道内的吸收。静脉滴注时速度不宜过快，防止诱发惊厥或癫痫。

（2）普鲁卡因、丁卡因等局麻药的水解产物PABA与磺胺类药产生拮抗作用，故磺胺类不宜与其配伍，以防降低疗效。磺胺类制剂口服时应首剂加倍，以求迅速显效。

2．药效观察 严密观察患者的体温及敏感菌所致的泌尿道、呼吸道等部位感染程度的变化。

3．主要护理措施

（1）喹诺酮类长期应用，应监测肝、肾功能；用药4周以上，应注意有否出现关节病样症状，如关节肿胀，中指或双手急性疼痛等；氟喹诺酮类可致光敏反应，用药期间应避免日光直射。

（2）磺胺类用药超过一周时，必须注意肾功能检测。久用时，尚须定期检查血象。

【用药护理评价】 感染是否控制、症状是否减轻或消除；有无肾及造血功能毒性发生。

常用制剂与用法

诺氟沙星 片剂（胶囊剂）:0.1g。口服，每次0.1～0.2g,3～4次/d。注射剂100ml：诺氟沙星0.2g与葡萄糖2g。静脉滴注，每次0.2～0.4g,2次/d，缓慢滴注。

氧氟沙星 片剂（胶囊剂）:0.1g。每次0.2～0.3g,2次/d。注射剂：0.2g。静脉滴注，每次0.2～0.3g,2次/d。

氟罗沙星 片剂（胶囊剂）:0.1g。口服，每次0.4g,1次/d。

司帕沙星 片剂（胶囊剂）:0.1g。每次0.1～0.3g，最多不超过0.4g,1次/d，疗程5～10d。

莫西沙星 片剂：0.4g。口服，每次0.4g,1次/d。注射剂：0.4g（250ml）。成人推荐剂量为每次0.4g,1次/d。

磺胺嘧啶 片剂：0.5g。口服。一般感染，首剂2g，以后每日2g，分2次服；预防流行性脊髓膜炎，1～2g/d，分2次服，1个疗程2～3d；治疗小儿流行性脊髓膜炎，0.2～0.3g/（kg·d），分2次服。注射剂：0.4g（2ml）,1g（5ml）。用于严重感染时，首剂按50mg/kg给，以后100mg/（kg·d），分3～4次缓慢静脉注射或静脉滴注。

磺胺嘧啶银 霜剂或膏剂：1%～2%。涂敷创面，或用乳膏油纱布包扎创面。

柳氮磺吡啶 片剂：0.25g。口服，每次1.0～1.5g,3～4次/d，症状好转后减为每次0.5g。

磺胺醋酰钠 滴眼剂：15%。滴眼，滴入眼睑内，每次1～2滴，每日3～5次。

甲氧苄啶 片剂：0.1g。口服，每次0.1～0.2g,2次/d。儿童5～10mg/（kg·d），分2次服。

甲硝唑 片剂（胶囊剂）:0.2g。口服。阿米巴痢疾：每次0.4～0.6g,3次/d，共7d；阴道滴虫病或男性滴虫感染：每次0.2g,4次/d，共7～10 d；贾第鞭毛虫病：每次0.4g,3次/d，共5～7 d；厌氧菌感染：每次0.2～0.4g,3次/d，共7～10d。注射剂：每支50mg（10ml）,100mg （20ml）,500mg（100ml）,500mg（250ml）,1.25g（250ml）。静脉滴注，抗厌氧菌感染，静脉给药首次按15mg/kg（70kg成人为1g），维持量按7.5mg/kg，每6～8小时一次。栓剂：0.2g。每晚置于阴道内。1次/d,1枚/次，7d为1个疗程。

呋喃妥因 片剂：0.05g。口服，每次0.05～0.1g,3～4次/d，症状消失后再服3d。儿童不超过10mg/（kg·d）。

呋喃唑酮 片剂：0.01,0.03,0.1g。口服。成人每次0.1g,3～4次/d；儿童5～10mg/（kg·d），分4次服，1个疗程5～7d。

思考题

1．简述氟喹诺酮类药物的共同特点。

2．简述磺胺类药物对泌尿系统产生损害的原因、临床表现和预防措施。

3．试述磺胺类药与甲氧苄啶合用的意义。

（陈群）