第13章　红细胞增多症的诊断思路

红细胞增多症是指外周循环红细胞数增多所致红细胞压积(HCT)持续增高为特征的一组疾病。可分为相对性增多和绝对性增多两种情况。相对性增多是指因血浆容量减少,红细胞容量相对增多,而红细胞绝对值并无增多的情况,见于大量丢失体液的病理情况如脱水、烧伤等。一般认为,男性和女性HCT分别大于0.60和0.56时,可认定存在绝对红细胞增多。

绝对红细胞增多可分为原发性、继发性及特发性红细胞增多症。原发性红细胞增多症是指骨髓自身异常所致红细胞增多,即真性红细胞增多症。继发性红细胞增多症是指非骨髓病变所致红细胞增多,分为先天性和获得性两大类。未能找到任何原因而存在红细胞增多者称为特发性红细胞增多症。

真性红细胞增多症是一种造血干细胞的克隆性慢性骨髓增殖性疾病,起病隐匿,进展缓慢,常表现为骨髓粒、红细胞和巨核细胞三系不同程度增生,以红细胞增多为主,晚期可合并骨髓纤维化。临床表现可有头痛、头晕、乏力、皮肤瘙痒,部分患者有红斑肢痛症,血栓形成是真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)患者的常见并发症,与血液黏稠度增加和血小板数目或活性增高有关。典型体征为颜面部、手掌皮肤发红,结膜充血,可伴脾大。血常规显示红细胞明显增高,就诊时血红蛋白多>180g/L,常伴有白细胞和(或)血小板不同程度增高。血清促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)水平降低。骨髓活检在增殖期可见红系、粒系、巨核系三系增生十分活跃,以大量红系前体细胞和巨核细胞增生最为明显;增殖后期,可有骨髓纤维化。骨髓涂片见骨髓增生活跃,以红系及巨核系增生为主,血细胞形态正常,无病态造血。PV患者 JAK2基因突变检测阳性率达95%～97%。 JAK2基因突变大部分是 JAK2 V617F突变, JAK2 V617F突变阴性的PV患者,还发现存在 JAK2外显子12上的4种突变。随着近10年来对PV细胞遗传学的研究进展,PV的诊断标准也不断更新,目前诊断标准是WHO 2008年标准,具体诊断条件见表13-1。

非克隆性的红细胞增多,红系祖细胞增生依赖于EPO或对EPO敏感性增高,EPO水平多升高,但也可正常,分为先天性红细胞增多症和获得性红细胞增多症。

基因异常所致红细胞增多,可为常染色体显性或隐性遗传,患者自幼出现红细胞增多,常有家族史。根据EPO水平,患者可分为两大类,一类EPO水平降低,通常与EPO信号通路异常有关;而另一类EPO水平正常或增高,一般认为与氧感应信号通路缺陷有关。具体病因及机制有以下几种:①EPO受体突变,导致红细胞增殖信号不能有效终止,而使红细胞增多,EPO水平常降低;②存在高氧亲和力血红蛋白,血红蛋白向组织释放氧减少,组织释放EPO增多使红细胞增殖;③双磷酸甘油酸(2,3-BPG)变位酶缺陷,使2,3-BPG产生减少,氧合曲线左移,血红蛋白与氧亲和力增高,组织缺氧,EPO的水平正常或增高,低P50(血氧饱和度50%的氧分压),红细胞代偿性增高;④氧感应通路基因缺陷,目前已经发现 VHL、 PHD2、 HIF-2α几种基因突变。

由于后天获得性EPO介导的途径所致红细胞增多,血清EPO水平多增高,也可正常。获得性EPO的机制及来源:①中心型缺氧,见于慢性肺病、先天性心脏病、低通气综合征、高海拔等;②肾局部缺氧,见于肾动脉硬化、多囊肾、肾移植后红细胞增多等;③病理性EPO,主要由肿瘤组织产生;④外源性EPO,注射EPO或使用雄激素。获得性红细胞增多症主要表现为原发病的症状体征,同时可有红细胞增多所致相应临床症状,如头晕、头痛、乏力、出汗、面部皮肤、多血质面容,缺氧性疾病导致者可有发绀。

经全面检查未发现任何致病因素,而临床有红细胞增多,此类患者的EPO水平可降低、正常或增高。发病机制尚未明确。诊断需要慎重排除所有可能引起继发性红细胞增多的疾病,与PV的重要鉴别点在于骨髓增生情况及 JAK2 V617 F基因突变,PV骨髓涂片或活检常表现为三系均明显增生, JAK2 V617F基因突变阳性,而特发性红细胞增多症时骨髓仅有红系明显增生, JAK2 V617F基因突变阴性。

综上所述,各种红细胞增多症的主要鉴别要点在于是否克隆性增长及红细胞增生是否由EPO所介导,因此检测血清EPO水平及 JAK2 V617F基因可作为红细胞增多症鉴别诊断的筛查指标,并以此为根据指导临床进一步的检查以明确诊断,诊断思路图解见图13-1。

韩某,男,42岁,“因肾移植术后9个月,伴头晕、面色及嘴唇红紫3个月余”于2013年7月13日入院。患者8年余前于当地医院确诊为“慢性肾小球肾炎(尿毒症期),肾性贫血”,行维持性透析治疗、“EPO”促进红细胞生成等治疗。2012年9月于我院行肾移植术,术前血红蛋白77g/L,术程顺利,术后服用“他克莫司胶囊”抗排斥,肾功能恢复正常,停用EPO,约术后2个月余后血红蛋白恢复正常。本次就诊前约4个月时,查血红蛋白155g/L。后患者未复查血常规。3个月前,患者无诱因觉头晕,伴指尖麻木,自觉面色、嘴唇、手掌等部位变红,并逐渐明显呈红紫色,遂到我院复诊。患者起病以来,无畏寒、发热,无活动后心悸、气促,无皮肤瘙痒,无意识障碍、肢体活动障碍,近期无咳嗽、咳痰史。胃纳、精神、睡眠可,大小便正常,体重无明显变化。

既往史:20余年前曾因“急性阑尾炎”手术,自述当时查血常规正常。3年余前,因反复慢性咳嗽,咳痰,于当地医院诊断为“慢性支气管炎”。无高原居住史。无吸烟、饮酒等不良嗜好,否认家族中有类似疾病史。

体格检查:T 36℃,P 72 次/分,R 16 次/分,BP 140/90mmHg。发育正常,营养较好,多血质面容,神志清,自主体位,查体合作。面部皮肤、手掌、嘴唇呈红紫色,无黄染。全身浅表淋巴结无肿大。巩膜无黄染、结膜充血。咽无充血,双侧扁桃体无肿大。胸廓无畸形,胸骨中下段无压痛,双侧呼吸运动度一致,双侧语颤一致,双肺叩诊呈清音。双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。心前区无隆起,叩诊心界不大,听诊心率72次/分,律齐,心音正常,未闻及病理性杂音。腹平软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,移动性浊音阴性。四肢活动自如,无杵状指(趾),双下肢无水肿。生理反射正常,病理反射未引出。

血常规结果见表13-2。

大便常规、小便常规均未见异常。

出凝血常规:PT 14.2s,APTT 39.7s,Fbg 3.68g/L。

血生化:ALT 39U/L,LDH 210U/L,TP 63g/L,ALB 38g/L,GLB 25g/L,TBIL 14.5μmol/L,GLU 4.2mmol/L,Ca ²⁺2.3mmol/L,sCr 94μmol/L,UA 512μmol/L。

贫血组合Ⅲ:维生素B ₁₂ 260ng/L,叶酸8.3μg/L,血清铁蛋白576μg/L,促红细胞生成素28IU/L。

消化道肿瘤组合:CA125 142U/ml↑,余未见异常。

心电图:窦性心律,胸导联高电压。

心脏彩超:室间隔增厚,心脏收缩功能正常,舒张功能轻度降低。

胸片正侧位片:双肺纹理增粗。

腹部B超:肝、胆、脾、胰超声检查未见异常,移植肾超声检查未见异常。

肺功能:轻度阻塞性通气功能下降。

继发性?原发性?

该患者为中年男性,慢性病程,以肾移植术后头晕、面色活动后心悸、气促、发绀为主要临床表现。既往有“慢性支气管炎”病史。体征主要表现为多血质面容,肝脾不大。血常规提示红细胞、血红蛋白明显增高,EPO水平正常。

该患者肾移植后红细胞、血红蛋白逐渐升高,是患者本次就诊的主要原因,现针对红细胞增高进行诊断分析。患者为慢性病程,病史中无体液丢失等可致相对性增多的病因,且多次复查均增高,可排除相对性增高。应从绝对性增高切入分析,需考虑的主要原因:①真性红细胞增多症,患者红细胞明显增高,血红蛋白增高>185g/L,且多次伴血小板轻度增高,需排除PV可能,但病程相对较短,从发现血红蛋白升高至今不足4个月,EPO无降低,不支持PV,应予行 JAK2 V617F基因检测,如 JAK2 V617F基因阴性也不支持PV;②先天性红细胞增高症,患者无红细胞增高家族史,非自幼发病,根据病史可排除;③获得性红细胞增多症,有明确的肾移植病史,移植后肾功能较快恢复正常,EPO无降低,诊断考虑肾移植后红细胞增多可能性大,但除此原因外,患者尚有“慢性支气管炎”病史,应排除慢性肺病致缺氧性所致继发性红细胞增多,但患者病史中无心悸、气促等缺氧所致相关症状,胸片未见双肺明显病变,肺功能仅显示轻度阻塞性通气障碍,可能性较小,可行血氧饱和度以排除。

进一步检查发现骨髓 JAK2 V617F突变检测阴性;动脉血氧饱和度98%。

肾移植术后红细胞增多

予红细胞单采术使血红蛋白降至180g/L以下,口服阿司匹林抗凝,予依那普利治疗,后血红蛋白于4个月内逐渐降至正常范围。

汪某,男,42岁,因“头痛1个月余,左眼失明、右侧肢体无力5小时”于2015年4月12日入院。患者1个月前无明显诱因出现头痛,呈持续性胀痛,劳累后明显,于社区医院测血压增高,150/95mmHg,患者未定期监测血压,间断服用“苯磺酸氨氯地平片(络活喜)”降压,头痛仍反复出现。5小时前(17:00)患者安静状态下突发左眼失明,随后出现右侧肢体无力、不能言语,无大小便失禁。家属立即将患者送至我院急诊科(19:10),到达急诊后右侧肢体无法活动,伴有呕吐3次,非喷射性,伴有心率减慢,最慢心率30次/分,查血常规发现血红蛋白210g/L,心肌梗死组合、心电图未见明确异常;急查头颅CT未见明确出血灶,NHISS评分12分。考虑患者为“脑梗死”,予异丙肾上腺素静脉滴注提高心室率,并于20:45开始用阿替普酶(爱通立)50mg溶栓治疗。现为进一步治疗收入神经内科。起病以来,患者无畏寒、发热,无肢体抽搐,无皮肤瘙痒。精神欠佳,大小便正常,近期体重无明显改变。

既往史:约3年前体检时查血红蛋白168g/L,未予重视,家人觉患者近1年面色变红。睡眠打鼾10余年,夜间一人独睡,家人未能观察到其有无入睡后呼吸暂停现象,无自觉入睡后胸闷或憋醒。否认慢性心肺疾病史,否认特殊化学品及放射性物质接触史。无吸烟嗜好,饮酒多年,每天40%左右酒精浓度洋酒100ml左右。家族中无类似疾病,否认家族遗传病、传染病等类似疾病史。

体格检查:T 36.8℃,P 76 次/分,R 20 次/分,BP 132/78mmHg。发育正常,营养中等,多血质面容,嗜睡状态,强迫卧位,查体欠合作。全身皮肤及黏膜无发绀、黄染、苍白,面部、口唇、手掌皮肤呈红紫色。全身浅表淋巴结未触及肿大。巩膜无黄染,睑结膜充血,左侧瞳孔直径约2.5mm,右侧瞳孔约3.0mm,左侧瞳孔直接对光反射迟钝、间接对光反射一般,右侧瞳孔直接、间接对光反射灵敏,左侧眼球稍突出,眼睑充血。咽无充血,双侧扁桃体无肿大。颈软,甲状腺不肿大。胸廓无畸形,双肺叩诊呈清音。双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。叩诊心界不大,心率76次/分,律齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软,无压痛及反跳痛,未触及腹部肿块。肝、脾肋下未触及,听诊肠鸣音正常,5次/分。无杵状指(趾),双下肢无水肿。神经系统检查:左眼失明,右侧肢体肌力1级,右侧腹壁反射迟钝,右侧巴宾斯基征阳性,左侧肢体肌力正常。

血常规结果见表13-3。

大便常规、尿常规均未见异常。

出凝血常规:PT 14.21s,APTT 33.7s,Fbg 3.07g/L,D-二聚体 3.8mg/L。

血生化:ALT 15U/L,LDH 220U/L,TP 65g/L,ALB 38g/L,GLB 27g/L,TBIL 30μmol/L,GLU 6mmol/L,Ca ²⁺2.11mmol/L,sCr 64μmol/L,UA 536μmol/L,TG 1.39mmol/L,CHOL 5.4mmol/L,LDL-C 3.1mmol/L,HDL-C 1.19mmol/L。

贫血组合Ⅲ:维生素B ₁₂>1500ng/L,叶酸10.305μg/L,血清铁蛋白550μg/L,促红细胞生成素3.43U/L。

消化系统肿瘤组合、前列腺癌组合均无异常。

血栓风险组合:蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ均未见异常。

风湿免疫相关检查:体液免疫5项、风湿组合Ⅰ+Ⅱ、SLE 5项、ANCA组合、抗磷脂综合征组合未见异常。

心电图:窦性心律,正常心电图。

超声心动图:左心房增大,主动脉轻度扩张,左心室收缩功能正常,舒张功能降低。

胸片正侧位片:双肺纹理增粗。

腹部B超:肝、胆、脾、胰、双肾超声未见异常。

头颅CT(溶栓后24小时):左侧额、枕、颞叶大片低密度影,脑实质肿胀。

骨髓涂片:骨髓增生明显活跃,粒系占45%,各阶段比例、形态大致正常;红系占35%,比例增高,形态正常;淋巴细胞、单核细胞比例和形态大致正常;全片见巨核细胞38个,幼稚巨核细胞10个,颗粒巨核细胞18个,产板巨核细胞10个,血小板不少;未见寄生虫及转移癌细胞。细胞化学染色:中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)阳性率8%,积分12。外周血涂片:白细胞数在正常范围,分类以中性分叶核粒细胞为主,形态正常,部分红细胞堆积成片分布,血小板不少。

骨髓活检:骨髓增生活跃,红系增生为主,可见大量红系前体细胞,网银染色(-)。

JAK2 V617F基因检测:阴性。

该患者为中年男性,3年前发现血红蛋白增高,1年来面色变红,1个月前发现高血压病,5小时前出现肢体乏力、左眼失明,病情进展迅速,体征主要有多血质外貌,肝、脾不大,神经系统查体示左眼失明,右侧肢体肌力1级,右侧腹壁反射迟钝,右侧巴宾斯基征阳性。检查发现血常规提示红细胞、血红蛋白明显增高,骨穿提示红细胞增多症, JAK2阴性,EPO降低,头颅CT证实大面积脑梗死。

该患者大面积脑梗死诊断明确,同时发现红细胞、血红蛋白明显增高,患者42岁,非脑卒中好发年龄段,而其发生大面积脑梗死,需排除是否有脑血管病变以外的病因所影响,如各种原因所导致的易栓症。据患者临床资料,无自身免疫病、肿瘤或蛋白C、蛋白S异常等导致的易栓症,虽患有“高血压病”可能是其脑梗死的高危因素之一,但其高血压病史尚短,本次发病后发现红细胞明显增高,结合病史,患者发生大面积脑梗死的原因考虑与红细胞增多所致血液黏稠度增高有关。因此,在采用溶栓、抗凝等措施治疗脑梗死的同时,亦应同时查明红细胞增高的原因,并采用适当措施使血红蛋白逐渐下降。

患者3年前体检血红蛋白即较正常增高,近1年患者面色发红,据此推测血红蛋白增高的病史已经有较长时间,结合其体征、辅助检查及其前述红细胞增高的分析思路,需要考虑的原因有:①PV,红细胞增高已存在数年,本次入院Hb>185g/L,EPO偏低,首先考虑PV可能,但血常规、骨髓象、骨髓活检均显示红系单系增生为主, JAK2 V617F阴性,按2008年WHO的诊断标准,患者目前具备一主要标准(Hb>185g/L),一次要标准(EPO降低),诊断未达标,应行 JAK2基因的其他突变检测,并根据病史提示,继续筛查获得性红细胞增多症可能;②先天性红细胞增高症,已成年,非自幼发病,无红细胞增高家族史,可排除先天性增高;③获得性红细胞增多症,患者有10余年睡眠打鼾史,非睡眠情况下测得血氧饱和度正常不能排除存在睡眠呼吸暂停所致缺氧,应在患者住院期间观察夜间睡眠是否有暂停状况,待其渡过脑梗死急性期后,病情允许时行睡眠呼吸监测,以排除该病所导致的慢性缺氧而致继发性红细胞增高。

进一步检查:

JAK2 exon12突变检测:阳性。

睡眠呼吸监测:睡眠呼吸情况正常,未见缺氧。

入院后针对脑梗死予溶栓、抗凝、脱水降颅压、营养神经等治疗,因在脑梗死急性期,为避免引起血流动力学改变而影响病情,不宜行红细胞清除术或放血,予羟基脲降红细胞治疗,患者神志、肌力逐渐好转,血红蛋白亦逐渐下降,同时继续抗凝及予脑梗死后康复治疗,根据血红蛋白的剂量调整羟基脲用量,血红蛋白控制在正常范围,HCT<45%。

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