多个指南推荐EGFR-TKI为EGFR突变型晚期NSCLC的一线标准治疗方案，是基于多项Ⅲ期随机对照临床研究证实与含铂双药化疗相比可以明显改善突变患者的PFS，但尚缺乏对患者总生存改善的证据，因此探究如何提高晚期NSCLC患者疗效一直是临床研究的重点，靶向治疗和化疗的联合则是一种新的尝试。由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头的Ⅱ期随机对照研究 ^［11］，纳入初治EGFR敏感突变非鳞NSCLC患者共195例，患者2∶1随机分配接受吉非替尼+培美曲塞（G+P）或吉非替尼（G）单药治疗，主要研究终点为评估一线吉非替尼联合培美曲塞较吉非替尼单药能否延长患者PFS。研究结果显示，G+P联合组的中位PFS相对G单药组显著延长近5个月（15.8个月 vs.10.9个月；HR=0.68，95% CI，0.48-0.96；P=0.029）。这一结果提示，吉非替尼联合培美曲塞治疗也许会延缓耐药的发生，与两种药物之间可能产生协同效应有关，需要开展相关生物标记物研究以对联合治疗的机制做更进一步的诠释，并探索联合用药后吉非替尼的耐药机制。然而，这种PFS获益是否能够最终转换成OS获益仍是需要关注的重点，但是目前OS结果尚未成熟，尚需要时间的验证。总之，这一研究为初治的EGFR突变病人，提供了TKI和化疗药物联合治疗的依据，为延缓TKI耐药的产生提供了新思路。

除了对一线联合治疗的探索，EGFR-TKI治疗后的获得性耐药问题也使EGFR突变的患者接受EGFR-TKI类药物治疗的疗效获益受到限制，如何优化TKI耐药病人的治疗也是困扰临床治疗的关键。第一、二代EGFR-TKI药物治疗进展后，约60%的患者会出现T790M突变，成为获得性耐药的重要机制之一。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI类药物的代表，是一个新型的、口服、不可逆、选择性的EGFR T790M突变抑制剂，同时也具有CNS活性。在AURA研究的第Ⅰ阶段，Ⅰ/Ⅱ期临床研究报导奥希替尼治疗T790M突变的晚期NSCLC的ORR为61%，中位PFS持续时间可以达到9.6个月。

由香港中文大学莫树锦教授和广东省人民医院吴一龙教授牵头的Ⅲ期开放、随机对照临床研究，探究了靶向药物奥希替尼与含铂双药的化疗方案在EGFR T790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效 ^［12］。研究纳入419名一线接受EGFR-TKI后耐药并中心检测确认T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，2∶1随机分配接受奥希替尼单药或培美曲塞+卡铂/顺铂双药化疗，主要研究终点为评估二线奥希替尼单药较培美曲塞+卡铂/顺铂双药化疗能否延长患者的PFS。初步研究结果显示，奥希替尼单药组较培美曲塞+卡铂/顺铂双药化疗组患者的PFS时间延长近6个月，疾病进展风险下降70%（10.1 个月 vs.4.4个月；HR=0.30；95% CI，0.23-0.41； P<0.001）；并且奥希替尼治疗组的ORR也明显高于含铂双药化疗组（71% vs.31%；OR，5.39；95% CI，3.47 to 8.48； P<0.001）。与目前一线TKI耐药后的标准二线化疗相比，奥希替尼可使T790M突变患者疗效和生存明显获益，为一线TKI治疗耐药后T790M突变患者提供新的治疗策略，并为TKI耐药后再活检探究耐药机制提供重要的依据。同时，奥希替尼也显示可以使中枢神经系统转移的肺癌患者临床获益，144名中枢神经系统转移患者的亚组分析显示，接受奥希替尼治疗组较培美曲塞+卡铂/顺铂双药化疗组延长近5个月的PFS（8.5个月vs.4.2个月；HR=0.32；95% CI，0.21-0.49）。

EGFR突变的晚期NSCLC患者发生中枢神经系统转移的风险高，患者预后差，由于缺乏有效的标准治疗手段，吸引着临床医生的关注。目前靶向治疗、全身化疗、脑部放疗（主要包括全脑放疗和SRS）都是中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者重要治疗手段，而全脑放疗在临床治疗中的应用最为广泛。对于EGFR突变的中枢神经系统转移患者，全脑放疗与TKI联合治疗的疗效尚存争议。上海市肺科医院和广东省人民医院发表的两项回顾性研究，分别对比了脑转移、脑膜转移的EGFR突变患者TKI单药和TKI+全脑放疗联合治疗的疗效和预后 ^{［13，14］}，结果都提示联合全脑放疗并不能延长中枢转移患者的总生存。

上海市肺科医院周彩存教授的研究共纳入该中心EGFR突变的脑转移患者共230例，其中单用TKI患者116例（一线治疗患者91例），51患者采用TKI+全脑放疗的联合治疗（一线治疗患者30例）。结果发现，两组患者颅内PFS（6.9个月vs.7.4个月， P=0.232）和全身PFS（7.5个月vs.7.9个月， P=0.546）没有明显差异，但接受TKI联合全脑放疗的脑转移患者组总生存期减少近5个月（21.6个月vs.26.4个月， P=0.049）。广东省人民医院吴一龙教授的研究纳入该中心的脑膜转移的肺癌患者184例，回顾性分析发现脑膜转移患者中EGFR突变比例更高（9.4% vs.1.7%， P<0.001），接受TKI治疗明显延长患者总生存期近6.7个月（10.0个月 vs.3.3个月， P<0.001），但是42名接受全脑放疗的患者并未观察到总生存期的受益（9.3个月vs.8.1个月， P=0.448），甚至联合TKI治疗也没有延长患者的总生存期（9.7个月vs.10.1个月， P=0.778）。这两个回顾性研究提示，全脑放疗不能使EGFR突变的中枢神经系统转移的NSCLC患者临床获益，TKI治疗对该类患者可能有一定的疗效，探索新型的TKI类药物用于这些患者的治疗显得尤为重要。

血脑屏障的存在影响第一、二代EGFR-TKI类药物在脑内的有效血药浓度，这使得TKI药物治疗EGFR突变的脑转移患者的疗效受到限制。因此，寻找能够透过血脑屏障的TKI药物是中枢神经系统转移治疗的核心。除了上述的奥希替尼，EGFR-TKI类药物家族又增添了新成员AZD3759，该药在多个动物模型中显示可完全透过血脑屏障 ^［15］。参加I期临床剂量爬坡实验（BLOOM）的两位21外显子L858R突变患者，一线EGFR-TKI治疗失败后出现脑膜转移、脑转移，在二线或三线使用AZD3759后发现颅内药物浓度高于颅外，患者肿瘤细胞减少，EGFR活性被阻滞，脑转移灶缩小，AZD3759在颅内显示出较强的抗肿瘤活性。虽然AZD3759对EGFR突变脑转移患者的疗效尚需要开展更多的临床研究，深入探究它对病人PFS、OS获益的影响，但前期的结果使我们对脑转移的内科治疗寄予厚望，让我们拭目以待。

第二代EGFR-TKI药物阿法替尼（ ^®吉泰瑞）已于今年3月在我国上市，在LUX-Lung 3和6两项Ⅲ期临床研究的汇总分析中，首次发现EGFR exon19del和L858R可能为两种不同的疾病，应该区别对待 ^［16］。研究结果提示，EGFR exon19del患者能从一线afatinib治疗上获得生存获益（31.7个月 vs.20.7个月，P=0.0001），而L858R患者，一线应用afatinib没有生存获益。这也是第一项研究提示TKI对比含铂双药化疗一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的患者OS获益，使我们对二代TKI的疗效充满信心。但是，前期研究中发现的阿法替尼的毒性也不容忽视，在LUX-Lung 3（全球）和LUX-Lung 6（中国、泰国、韩国）研究中，各出现53.3%（122/229）和28.0%（67/239）的减量，药物剂量的下调是否会影响到临床疗效呢？

台湾国立大学的杨志新教授和广东省人民医院的吴一龙教授的研究解答了这一问题。在LUX-Lung 3和6研究的合并分析事后分析中，评估阿法替尼剂量调整对阿法替尼应用EGFR突变阳性肺腺癌一线治疗的疗效和安全性的影响 ^［17］。经批准的阿法替尼治疗一线EGFR突变NSCLC的剂量为40mg/天，如出现药物相关的≥3级不良事件或选择性的，延长的2级不良事件，可按10mg减量直至最低剂量20mg/天。在LL3（全球）和LL6（中国、泰国、南韩）研究中，大部分由于药物毒性导致的减量（86.1% 、82.1%）都是发生在治疗的头6个月内。在用药的第43天，减量至30mg（n=59）的患者和保持40mg（n=284）患者相比，阿法替尼血浆浓度的几何均数分别为23.3ng/ml 和22.8ng/ml。中位PFS在头6个月内减量和未减量的患者相当。LUX-Lung 3∶11.3 vs 11.0 月，HR 1.25；LUX-Lung 6∶12.3 vs 11.0 月，HR 1.00。研究结论提示，根据耐受性进行剂量调整是一种可行的降低阿法替尼不良事件的策略，且不会影响疗效。这对指导阿法替尼的合理临床治疗具有非常重要的意义。

自 2015 年，Nivolumab 被 FDA 批准用于 NSCLC 的治疗以来，开启了 NSCLC 免疫治疗新时代。随着越来越多免疫检查点抑制剂的上市和研究数据的发表，免疫治疗已成为 NSCLC的重要治疗手段。免疫检查点抑制剂Nivolumab在 3 年前开始的临床试验CheckMate-017和CheckMate-057 ^{［18，19］}都分别证明，跟化疗相比，在二线不加选择的人群中（这种不选择既包括不论 PD-L1 的表达水平，也包括组织类型，如腺、鳞癌）都显示出 Nivolumab 单抗优于多西他赛。随后，Pembrolizumab 的 Keynote-010 ^［20］研究和Atezolizumab的POPLAR ^［21］研究都证明，免疫检查点抑制剂用于二线治疗疗效均优于化疗。但是对于有驱动基因变异的晚期NSCLC是否有效仍缺乏临床证据。

中山大学附属肿瘤医院的张力教授团队，探讨了EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC，通过上调PD-L1介导免疫逃逸的机制 ^［22］。研究者采用westernblot、real-time PCR、流式细胞仪和免疫荧光法探索PD-L1如何被EML4-ALK融合蛋白上调。结果证明在人类EML4-ALK融合基因阳性或EGFR突变的NSCLC细胞系，PD-L1的表达高于野生型细胞系两倍；外源性的EML4-ALK融合基因的引入也可以上调PD-L1 的表达，并且可以被ALK-siRNAs或ALK抑制剂下调；p-ERK1/2和p-AKT下游信号参与EML4-ALK融合蛋白对PD-L1的调节。这些结果证明EML4-ALK融合蛋白在EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC固有性的调节PD-L1表达。并且由EML4-ALK融合蛋白介导的PD-L1表达能够通过PD-L1/PD-1信号轴诱导T细胞凋亡，ALK抑制剂的应用能够通过下调PD-L1的表达解除对T细胞的抑制。抗PD-1单抗对ALK敏感或耐药细胞均有效，联合ALK-TKI和抗PD-1单抗没有观察到对肿瘤杀伤活性的增强。ALK-TKI不仅可以直接抑制肿瘤细胞，并且可以通过下调PD-L1的表达间接增强抗肿瘤免疫。这些研究结果为临床驱动基因阳性的晚期NSCLC合理使用免疫检测点抑制剂提供了理论基础。

随着靶向新药的上市和联合靶向治疗的进一步探索，晚期NSCLC的治疗模式将不断多元化，在今年的肺癌高峰论坛上，吴一龙教授总结了现阶段晚期NSCLC患者的治疗模式（表3）。虽然今年我国尚缺乏免疫治疗的探索结果发表，但是国际上多项PD-1/PD-L1抗体的免疫治疗的研究结果都提示，免疫治疗终会成为化疗失败的晚期NSCLC的标准治疗，中国人群能否在免疫治疗中获益，我们期待更多对中国人群疗效评价、治疗时机、联合用药的研究，为我国肺癌患者的免疫治疗开展提供依据。