阿根廷出血热 （Argentine hemorrhagic fever，AHF）是1958年首发于阿根廷由鸠宁病毒所致的病毒性出血热疾病，为自然疫源性疾病。啮齿动物为贮存宿主，受染后呈亚临床感染表现，可长期从唾液和尿中排出病毒。人类常因吸入含病毒的气溶胶而感染，主要表现为发热、头痛、消化道症状，重症者伴有出血和神经系统症状，血白细胞和血小板减少。属于肾综合征出血热。恢复期可长达数月。病死率＜1%。

阿根廷出血热由鸠宁病毒 （Junin virus，又名阿根廷出血热病毒Argentine haemorrhagic fever virus）引起，鸠宁病毒属于沙粒病毒科，为RNA病毒。1958年首次被分离。

病毒颗粒呈球形或多形性，直径为50～300nm，常为120nm。包膜致密，含脂类物质，表面有8～10nm长的棒状突起。直径20～25nm的核糖体位于病毒颗粒的表面，常为2～12个，使病毒颗粒在电子显微镜下呈现沙粒样外观。

病毒基因组为单股双节RNA。大、小两节RNA片段分别由约7200、3500个核苷酸组成。每个基因组片段均包括两个不重叠的开放读码区，分别编码两种蛋白质。开放读码区之间为一个非编码区，可以形成1～2个发卡样结构。每个基因组片段的5′端和3′端均为非编码区。大片段基因组编码病毒RNA依赖的RNA聚合酶和锌结合蛋白，后者的作用尚不清楚。小片段基因组编码两种结构蛋白：核蛋白 （nucleoprotein，NP）和糖蛋白前体（glycoprotein precursor，GPC），后者裂解为包膜蛋白G ₁、G ₂。

病毒的抵抗力弱，56℃、pH＜5.5或＞8.5、紫外线或脂溶剂等均可灭活病毒。

流行概况：阿根廷出血热首次发现于1953年。疾病开始于布宜诺斯艾利斯省西北部地区农村人群中，后来在阿根廷东北部某些省 （如布宜诺斯艾利斯、圣菲、科尔多瓦和拉潘帕等省）中流行。每年报告有100～4000病例，然而在1993年竟达24 000例患者。

流行病学特征：①它是由鸠宁病毒 （Junin virus）引起的一种动物源性疾病，宿主动物和传染源为鼠类啮齿动物、壮暮鼠 （ Calomys musculinus）和草原暮鼠 （Calomys laucha）。病毒存在于这些鼠的涎腺、血液及尿中。约50%的野鼠受染后终身有病毒血症和病毒尿症，表现为慢性和亚临床感染。②疫区共15万平方公里，包括阿根廷布宜诺斯艾利斯在内的4个省区，受累人群估计500万。③人经呼吸道或胃肠道摄入被鼠的分泌物、排泄物污染的尘埃或食物而感染，也可经破损的皮肤感染。大多在农村，80%感染者是15～60岁的男性。④疾病发生有季节性，3～6月 （玉米收获季节）有高峰。⑤自然（不治疗）病死率达15%～30%。

阿根廷出血热在1953—1954年首次暴发于阿根廷大草原的玉米种植地区，包括布宜诺斯艾利斯省的东北部、科尔多瓦省的东南部、圣菲省的南部。此后每年均有流行。本病以当地农民为主，据估计1971和1972年的发病人数布宜诺斯艾利斯是8万和6.6万，科尔多瓦省是3.9万和1.6万，男女比例为4∶1。发病有明显的季节性。20世纪80年代后期，因减毒活疫苗的使用，本病的流行明显减少。

本病为自然疫源性疾病。啮齿动物是鸠宁病毒的天然宿主，人常因接触受染啮齿动物或吸入其排泄物或分泌物而被感染。仓鼠 （ Calomysmusculinus、 C. laucha）为病毒的主要储存宿主，故又成为本病的重要传染源。病毒可从这些啮齿动物的尿、血、唾液中排出。吸入受染啮齿动物尿形成的气溶胶是主要传播途径。地方性鸠宁病毒常感染玉米收割机操作者。尚未有人与人之间传播的报道。人类对本病普遍易感。

发病机制的相关报道少见。可能以病毒的直接损害作用为主。病毒使毛细血管内皮细胞受损、血管通透性和脆性增加，从而引起出血、水肿、休克等症状。病理表现为脑和其他组织中血管通透性增加，导致皮肤、内脏器官和组织出血，重者可发生休克，但很少因为出血死亡；骨髓和淋巴结坏死性表现；最常受累的器官为肝、肾、淋巴及涎腺。

潜伏期为7～14天 （2～21天）。隐袭性发病，常以发热、不适为首发症状。皮肤感觉过敏为常见表现，其他还有肌痛、背痛、头痛和头晕、恶心、呕吐、便秘或腹泻、眼球后痛等非特异性表现。早期症状还可有软腭、牙龈和皮肤出血点。发热持续5～8天，轻型病例可自行恢复。较重的病例通常在发病后第4天症状加重，主要表现为出血和神经系统异常，可单独也可合并出现。出血表现为皮肤瘀点、瘀斑，牙龈、阴道、消化道出血，随之出现低血容量性休克。神经系统异常表现为反应迟钝、平衡失调、吞咽困难、吐字不清、肌张力减低、反射消失，重者可有抽搐、昏迷、死亡。

外周血白细胞减少，血小板减少。尿蛋白可增高，但肾功能损伤则发生于休克出现之后。文献报道，白细胞＜2500/mm ³（2.5×10 ⁹/L）和血小板＜100 000/mm ³ （100×10 ⁹/L）对诊断的特异性和敏感性分别为88%和87%。42%的患者有蛋白尿，尿蛋白可＞1g/L。

病毒分离：患者起病后3～10天的血清或咽拭子接种Vero细胞系，培养1～5天后可分离出病毒，尿标本接种的阳性率低。动物接种需7～20天方可获阳性结果。有中枢神经系统表现的患者脑脊液标本接种后则尚未发现病毒。

病毒核酸检测：用RT-PCR方法检测患者血清、血浆、尿、咽拭子和各种组织标本，这是目前唯一的快速诊断方法。

血清学检测：间接荧光抗体法和酶联免疫吸附检测方法主要检测NP。恢复期血清抗体滴度4倍升高为血清学诊断标准；高滴度IgG抗体或IgM抗体阳性为疑诊病例。起病后12～30天出现阳性结果，常与疾病恢复同步。血清中和试验检测包膜糖蛋白，阳性结果出现晚但持续时间长，常用于毒株鉴别或流行病学调查研究。

本病的诊断主要依据临床表现和实验室检查，只有60%的急性患者能得以诊断，2/3的病例需由实验室诊断进一步证实。流行区，衰弱、头晕伴皮肤瘀点、瘀斑，结膜充血者均应考虑本病。

鉴别诊断：主要与引起出血的病毒性疾病相鉴别，包括黄热病、登革出血热、病毒性肝炎、细螺旋体病、肾综合征出血热、立克次体病等。

起病后头8天内给予恢复期血清治疗有效。抗血清通过中和病毒而发挥作用。但10%的患者用抗血清治疗可发生不明原因的神经系统症状，机制不明。

利用该病的豚鼠模型研究发现：法匹拉韦 （favipiravir）使受病毒攻击豚鼠的存活率达到75%；而小剂量利巴韦林可进一步提高法匹拉韦对受病毒攻击豚鼠的存活率，利巴韦林和法匹拉韦之间有协同抗病毒作用。最近的研究发现，以病毒表面糖蛋白为靶点的嵌合单抗具有中和病毒的作用，从而达到控制病变的目的。采用恢复期血清治疗后的病死率降至＜1%。死亡常发生于起病后第7～12天。妊娠晚期孕妇的预后最差。恢复期常为数周或数月，后遗症少见；持续高热患者可有短暂性脱发。

控制啮齿动物和为易感人群接种鸠宁病毒减毒疫苗是预防本病的主要环节。

鸠宁病毒减毒疫苗 （candid 1）的主要作用机制为产生病毒特异的抗体依赖的细胞毒应答和诱导中和抗体应答。一项在6500名男性中进行的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究表明：23例实验室确诊的患者中，22例为使用安慰剂者；疫苗无明显不良反应。

[1]Zeitlin L，Geisbert JB，Deer DJ，et al.Monoclonal antibody therapy for Junin virus infection.Proc Natl Acad Sci U SA.2016， 113 （16）： 4458-4463.

[2]Crispin M，Zeltina A，Zitzmann N，et al.Native functionality and therapeutic targeting of arenaviral glycoproteins.Curr Opin Virol， 2016， 18： 70-75.

[3]Negrotto S，Mena HA，Ure AE，et al.Human Plasmacytoid Dendritic Cells Elicited Different Responses after Infection with Pathogenic and Nonpathogenic Junin Virus Strains.JVirol， 2015， 89 （14）： 7409-7413.[4]Golden JW，Maes P，Kwilas SA，et al.Glycoprotein-Specific Antibodies Produced by DNA Vaccination Protect Guinea Pigs from Lethal Argentine and Venezuelan Hemorrhagic Fever.J Virol， 2016， 90 （7）：3515-3529.

[5]Harrison LH，Halsey NA，McKee KT Jr，et al.Clinical case definitions for Argentine hemorrhagic fever.Clin Infect Dis， 1999， 28 （5）： 1091-1094.

[6]González Ittig RE，Gardenal CN.Recent range expansion and low levels of contemporary gene flow in Calomysmusculinus：its relationship with the emergence and spread of Argentine haemorrhagic fever.Heredity（Edinb）， 2004， 93 （6）： 535-541.