第三节　咳嗽的中枢调控机制

除了外周因素之外，咳嗽反射弧的中枢是调控咳嗽的关键部位。本节将简要介绍一下咳嗽的中枢调控机制。

咳嗽由三个时相构成：吸气-极短时间屏气-快速呼气。在咳嗽发生时，吸气时相往往出现膈神经放电频率增强，即膈神经兴奋，支配膈肌兴奋形成吸气；而呼气时相出现时，往往伴有髂腹下神经放电频率增强，腹肌兴奋收缩促进呼气，故在实验研究中，常根据周围神经的放电模式，来记录咳嗽的发生或模拟咳嗽的发生。而周围神经放电模式则是受到中枢神经系统的影响。咳嗽感受器种类繁多，主要是对机械刺激敏感的低阈值快适应牵张感受器和对化学刺激敏感的伤害或疼痛感受器。与感受器相连的传入神经纤维分别经结状神经节与颈静脉神经节汇入迷走神经，迷走神经中的传入神经纤维则到达延髓的孤束核群，其迷走神经传入纤维的终端与孤束核中的二级神经元构成突触联系。经由多级咳嗽相关中枢核团的整合后，其传出冲动经脑神经、脊神经等发出至咽喉肌、膈肌、肋间肌和腹肌等相关呼吸肌，产生咳嗽样运动。

众所周知，人类的呼吸调控活动比较复杂，分为自主呼吸与随意呼吸两种模式。在低位脑干分布有与呼吸活动周期相关的吸气神经元与呼气神经元，主要集中于延髓背内侧的背侧呼吸组（DRG）与延髓腹外侧的腹侧呼吸组（VRG），其上方则延续为包钦格复合体。研究发现，延髓的呼吸相关神经元的活动可形成基本呼吸节律，但不甚规则，而在延髓上方的脑桥臂旁内侧核则可调节延髓产生的基本呼吸节律，使其变得齐整，即也构成了非随意的自主呼吸的调节中枢——延髓为产生呼吸节律的基本中枢，脑桥为呼吸节律的调整中枢。而皮层与皮层下中枢则构成了随意呼吸的调节系统。调控信息由皮层运动神经元直接至脊髓前角运动神经元或脑神经的运动神经元，即构成了皮层脊髓束与皮层脑干束，支配咽喉肌、肋间肌和腹肌等呼吸肌，从而产生如说话、唱歌和大笑等活动相关的特殊呼吸运动即随意性呼吸。

而咳嗽是受中枢调控的呼吸运动，依照调控中枢水平不同，亦分为两种咳嗽模式：反射性咳嗽是受脑干水平的神经调节网络调控；而脑干以上水平包含皮层在内的咳嗽高级神经调节网络则参与了自发性咳嗽（抑或称之为随意性咳嗽）的调控。故存在自主意识活动的人类的咳嗽包含了脑干神经网络的反射性调节机制与皮层随意控制相结合的复杂机制。

反射性咳嗽大部分是由与咳嗽感受器相联系的迷走神经传入冲动在脑干水平进行整合而产生的。免疫组化研究已证实，延髓、脑桥、中脑包括小脑的神经元相互作用形成活跃的脑干神经网络。该网络内神经元经由复杂的突触联系，形成神经元之间的紧张性活动状态，将感觉传入信息与运动传出冲动相互整合，最终传出冲动经由膈神经等到达呼吸肌，产生咳嗽样运动。

有研究认为，气管与支气管内咳嗽感受器及其产生的咳嗽信号到达脑内孤束核群，终止于孤束核群内连接亚核（cnTS）的二级神经元；而来自于咽喉部的咳嗽感受器的传入纤维则投射至闩部的喙侧、延髓背内侧呼吸组的神经元；咳嗽感受器与二级神经元在正常呼吸时处于静息状态。外周咳嗽感受器兴奋时，咳嗽信息传入至中枢，可引起脑干内神经元出现紧张性活动，表现如孤束核群连接亚核（cnTS）中一些神经细胞兴奋活化而另一部分神经细胞抑制，这种活动状态取决于气道受刺激的强度及刺激所持续的时间，这些神经细胞的不同反应，说明孤束核群中咳嗽传入信号及该信号向其他脑区的传递过程是由紧张性活动的细胞构成的调节网络。有学者认为，调控反射性咳嗽的脑干神经网络是由延髓呼吸模式发生器进行重构而产生。这种重构涉及脑干内某些神经核团的功能活动发生改变，重构后的呼吸模式发生器包括一些有起搏特征的神经元及有两个独立且协调的节律发生器，它们通过相互作用形成网络联系而产生节律。它们可被认为是脑干神经网络调节中的核心区域：前包钦格复合体与延髓腹侧呼吸组。包钦格复合体是产生呼吸节律的相关区域，有报道认为其内含有自律性的起搏细胞，已证实该脑区与咳嗽的产生有关。咳嗽信息经包钦格复合体与腹侧呼吸组上传至脑桥臂旁内侧核。观察动物模拟咳嗽时，其脑区内吸气神经元与呼气神经元的放电活动都有改变，有增强或减弱，而调控其活动变化就是包钦格复合体与腹侧呼吸组，其与脑内其他神经元相互联系产生复杂的神经元活动性改变，其纤维可投射至中脑导水管周围灰质，这与脑干调节网络的咳嗽信息投射至高位中枢如皮层及皮层下中枢部位有关。

小脑对咳嗽反射也有调控作用。小脑的核团功能变化会影响刺激气道产生的咳嗽频率，可降低腹壁运动神经的放电频率，使咳嗽次数减少。小脑深部神经核团放电频率可被来自于肺牵张感受器与包钦格复合体-腹侧呼吸组神经元的传入信号所调控。小脑深部核团有纤维投射至延髓腹侧呼吸组、丘脑及运动辅助区，可将调节自发性咳嗽的高级神经调节区域与反射性咳嗽网络相联系；而小脑的传出冲动可到达包钦格复合体，也可被来自于咳嗽感受器及孤束核的活动所影响。小脑对咳嗽反射的作用与相关感觉运动信息整合及运动的协调作用密切相关。

中缝核尾侧一些神经元与包钦格复合体-腹侧呼吸组相互作用，传输转换感觉信号，影响调控呼吸活动，其对咳嗽反射的作用十分重要。中缝核可整合外周的感觉传入信息，调控传出神经冲动至脑干运动核群及自主神经系统。

相关实验已证实脑干神经网络不但可产生和调控呼吸运动，而且也可参与反射性咳嗽的产生机制。该网络对于形成气道内刺激物引起反射性咳嗽具有重要的调节作用。

利用电生理技术，电刺激去大脑麻醉猫延髓背侧，发现延髓背外侧区受刺激时可产生咳嗽样反应。多次经微电极电刺激孤束核区，获得产生咳嗽样反应的核心区域：从闩的喙侧2.0mm延伸至尾侧的1.5mm，中线旁开1.5～2.5mm，背侧平面下1.5～2.5mm。有研究者提出，脑干内有门控机制调控咳嗽反射的发生，即调节咳嗽的强度与次数。电刺激去大脑猫的喉上神经，记录孤束核中相关神经元在咳嗽不同时相膜电位的变化，发现孤束核中咳嗽相关神经元分成了三组：第一组在喉上神经受刺激时产生长时程的兴奋性突触后电位，这与核团中第二级神经元的特征一致；第二组神经元在咳嗽的吸气相和呼气相膜电位都产生了去极化，并且吸气相去极化与膈神经的冲动增多相一致，而呼吸相去极化则与髂腹下神经冲动增多相一致；第三组神经元则产生了长时程的抑制性突触后电位；第二组神经元在咳嗽发生的不同时相都产生了去极化，表明这种神经元在咳嗽发生机制中有重要的控制作用，所以该位置的神经元是咳嗽门控机制的重要组成部分，即该部位参与咳嗽的产生，其他的神经元与调控咳嗽的机制有关。

脑干神经网络内的孤束核群、包钦格复合体-腹侧呼吸组、中缝核群、脑桥呼吸组及小脑这些脑干中重要核团相互联系的通路及递质活动目前研究报道比较少，还有待进一步研究。

目前有关研究慢性咳嗽发生的机制中，越来越多的研究集中于咳嗽敏感性增高对慢性咳嗽的影响，但导致咳嗽敏感性增高的有关机制仍不清楚。

有研究发现，在比较哮喘性咳嗽与非哮喘性咳嗽（鼻后滴流和胃食管反流等）患者的咳嗽敏感性研究中，发现非哮喘性咳嗽患者的咳嗽敏感性明显高于哮喘组与对照组。非哮喘性咳嗽组患者较哮喘咳嗽组患者相比有非常显著的气道重构，相关分析患者气道杯状细胞显著增生和上皮细胞脱落与咳嗽敏感性增高明显相关，提示由于气道炎症改变导致气道组织结构重构可能与咳嗽敏感性增高有密切关系。各种病因导致的慢性咳嗽共有的病理基础是呼吸道P物质、神经激肽等神经源性炎症介质表达增加，引起气道神经源性炎症，进而引起咳嗽敏感性增高。在外周气道出现神经源性炎症介质增多时，脑内也出现相应的神经激肽表达增多，故有人亦提出中枢亦出现神经源性炎症。实验发现在急性脑缺血大鼠脑区内P物质、神经激肽表达增加，腹腔给予肉毒杆菌毒素A预处理可剂量依赖性地使脑内P物质等神经源性炎症介质释放减少，使脑内神经源性炎症受到抑制；肉毒杆菌毒素A预处理亦可剂量依赖性地使辣椒素诱导肺部神经源性炎症明显减轻，其可阻断脑部与肺内的神经源性炎症，对降低咳嗽敏感性亦会有相应的作用。存在于气道C纤维末梢的TRPV1可接受多种物理与化学刺激，加强C纤维的输入信号。在长期慢性咳嗽引起的咳嗽敏感性增高患者人群中，气道神经末梢与平滑肌TRPV1的表达数目明显增加，并且增加数目与气道对辣椒素的敏感性相关，提示TRPV1与咳嗽敏感性增高有密切联系。此外，在受迷走神经支配的气道、小肠、结肠、心脏及平滑肌等器官的感觉神经中，还可表达TRPA1，其与哮喘、慢性咳嗽、COPD等呼吸系统疾病有关，它往往与TRPV1共同表达于许多神经元，引起炎症反应的加强。

目前有关咳嗽敏感性增高的机制研究多集中于气道的炎症改变和重塑引起咳嗽感受器数目的增加；传入神经的兴奋性由于受到化学介质的刺激而增高，从而导致咳嗽敏感性增高，但作为对气道内刺激发生反应的咳嗽反射中枢在咳嗽敏感性增高的机制又起怎样的作用呢？

在豚鼠延髓孤束核区微量注射辣椒素可使咳嗽次数增加，咳嗽敏感性增强；在该区微量注射P物质能增强支气管、肺C纤维反射的传入冲动，降低电刺激气道产生咳嗽的刺激强度，即提高咳嗽敏感性。脑室内注射神经肽受体拮抗剂能阻断C纤维引起的咳嗽反射，提示C纤维可能通过中枢机制引起咳嗽敏感性增强。在豚鼠孤束核相关核团微量注射谷氨酸受体拮抗剂可消除柠檬酸刺激气道引起的咳嗽，在该区域外2mm处再注射谷氨酸受体拮抗剂则无消除作用，说明在孤束核群的许多亚核里面都存在咳嗽感受器的终末纤维。但在有一位置，即闩上0.8mm，闩旁0.8mm的部位，即使注射浓度降低时，仍可以抑制咳嗽，表明此位点是对咳嗽调控有特异性作用。这种微量注射同时可以阻断机械刺激和电刺激气管黏膜引起的咳嗽，但对普通的呼吸节律无影响。

在对气道传入神经及感受器的研究发现，辣椒素不能引起麻醉豚鼠咳嗽，但是辣椒素的存在可以显著降低电刺激引起咳嗽的阈值。另外，尽管能引起咳嗽的刺激电压减小，缓激肽和辣椒素还增加电刺激引起咳嗽时的呼气压力峰值（咳嗽幅度增大）。这种作用不是由于外周咳嗽感受器的敏感化，而可能是由于咳嗽感受器和伤害感受器的传入神经亚型在中枢的相互作用而引起的。

在孤束核连接亚核（cnTS）微量注射辣椒素溶液，引起呼吸节律增加，显著降低引起咳嗽的电刺激强度，但在中枢其他位置注射相同剂量辣椒素不具有类似作用，孤束核边缘微量注射好像也有降低电刺激咳嗽阈值的作用。

在连接亚核微量注射外源性P物质模拟辣椒素对咳嗽的作用，呈现剂量依赖性地降低电刺激阈值，而对呼吸节律和行为却没有影响；脑室内注射神经肽受体拮抗剂不能阻断气管黏膜电刺激引起的咳嗽，但是却能阻断辣椒素吸入后黏膜电刺激引起的咳嗽阈值降低的作用。微量注射非选择性神经肽受体拮抗剂到连接亚核不会阻断电刺激引起的咳嗽，也不会阻断辣椒素或缓激肽吸入后黏膜电刺激引起的咳嗽阈值降低的作用（引起的咳嗽敏感性增高）。辣椒素和缓激肽对伤害感受器有特异性刺激作用。研究结果表明，咳嗽与伤害感受器的传入神经亚型在中枢相互作用并且协同调控咳嗽。

激活伤害感受器引起咳嗽反射是通过中枢相关核团的相互作用而实现的。但咳嗽感受器的中枢神经端和C纤维的中枢神经端部位目前仍不清楚。但是最可能的部位就是孤束核，在其内部是各种传入神经的相互作用。微量注射辣椒素到孤束核中的核团可使咳嗽敏感性增高，而对其他部位注射辣椒素则没有明显变化。而且只有在连接亚核位置注射辣椒素才能模拟外周施加辣椒素和缓激肽对呼吸的作用。连接亚核聚集了痛觉神经和机械感受器的神经传入。目前的研究提示，连接亚核或许是咳嗽感受器和伤害感受器传入信号至中枢的位置。有报道食管传入神经或许也终止在这些核团中。研究发现食管内施加辣椒素对呼吸节律没有影响，但是其后电刺激气管引起的咳嗽敏感性却增高。这或许与胃食管反流性疾病患者表现慢性咳嗽有关。

McGovern等证明支配豚鼠气道收缩和舒张副交感神经节前、节后神经元均为不同的神经元，这与其他一些内脏器官形成对比。例如下尿道，引起其收缩与舒张的神经递质来源于共同的副交感神经元。通过目前的研究是否可以提出一个假说：即位于延髓的迷走神经背核和疑核有纤维支配食管、气管，而食管气管受到的各类刺激信息，上传至孤束核，孤束核又与迷走背核和疑核有着纤维联系，最终延髓内的核团通过信息整合进一步上传至高级中枢，高级中枢进而对外周的各种刺激，包括咳嗽等作出应答，以调控咳嗽的发生。

目前主要通过神经生物学方法来研究咳嗽感受器的神经化学表型。当前的研究主要集中于感觉传入神经相关神经元的特性。通过采用神经束路顺行示踪技术，研究高级中枢脑区回路，是一种高效可行的办法。在豚鼠胸外气管注射示踪剂——单纯疱疹病毒（H129型），依时间段分别可在孤束核、三叉神经脊束核、脑桥、下丘脑、丘脑底部、杏仁核、前脑皮质区域发现受示踪剂感染的神经元，切断迷走神经显著减少了上述核团中的感染神经元，并且还发现星状和颈上神经节中的受感染的交感节后神经元。然而，没有证据证明在交感神经通路之中有逆行跨突触示踪剂表达。研究结果证明中枢神经系统中多个脑区主要核团接受胸外气管的传入神经纤维在气道感觉中起到重要的作用。

豚鼠的咳嗽主要是由非辣椒素敏感的低阈值咳嗽感受器引起。神经化学的研究表明咳嗽感受器可能就是结状神经节的感觉神经末梢。尽管结状神经节内的感受器是同一神经来源，但是它们的神经化学性质明显不同。正常豚鼠结状神经节内的感觉神经元都表达Na-K-2Cl联合转运子1（NKCCl），超过90%含有vGlut2和神经丝，一半以上表达α1 ATPase、α3 ATPase或vGlut1，P物质和CGRP表达较少，几乎没有神经元表达生长激素抑制素、钙网膜蛋白、钙结合蛋白或小清蛋白。结状神经节中，大多数神经元表达nNOS，而气道壁上的咳嗽感受器不表达nNOS。目前关于气道传入神经通路的研究已有一些进展，但有关传出神经通路的研究尚少，有待进一步深入。

由脑干神经网络整合产生的反射性咳嗽主要是用于清除气道刺激物，维持气道通畅的防御反应，在去大脑或麻醉动物实验中即可产生，而高位中枢的意识性调控对反射性咳嗽来说并不是必不可少的。自发性咳嗽及对咳嗽的抑制则是来自于脑高位中枢进行的设计与发动运动冲动至呼吸肌产生的随意运动。随意运动的设计与发动是一个复杂的过程，涉及皮层多个区域，并且至今仍不十分清楚。

Farrell等利用功能影像学检测手段——血氧水平依赖性功能磁共振（BOLD）发现，在对健康成年人的咳嗽激发试验中分别吸入雾化生理盐水及高低不同浓度的辣椒素溶液，在大脑的额下回、中央回、扣带回等区域，反应活动明显增强，表明这些区域在咳嗽调控过程中有着重要的作用。

Farrell等认为人类及其他的哺乳动物能一定程度地感知气道内刺激物的定位，能清晰地感觉气道内刺激物或上呼吸道感染引起的感觉（喉痒），从而产生一个想咳嗽的冲动。此外，在日常生活中，人们常常可随主观意愿引起或抑制咳嗽，这种自发性或称之为随意性的咳嗽及主动抑制咳嗽的动作往往受到脑的高级神经回路的调节，是人们下意识地减轻或缓解咳嗽；脑干以上高位脑区调控回路作用并不是反射性咳嗽所必需的，但是高位中枢的调控作用可以改变脑干神经网络对咳嗽反射的调控功能。除了高位中枢调控咳嗽以外，目前还可以确认高级感觉中枢可以接收气道上传的信号，并在气道感觉的产生过程中起重要作用。

利用血氧水平依赖性（BOLD）功能磁共振成像（fMRI）观察检测健康成年人经辣椒素引发咳嗽时大脑功能的改变，可将调控咳嗽感觉运动的皮层高位中枢（包括广泛存在于皮层和皮层下的感觉、运动、前运动中枢及边缘系统）综合为“感觉”“认知”“运动”等模块。这三个模块相互联系构成一个高级调控回路。感觉模块接收来自气道的上传信号，并记录信号的感觉特征（感觉的强度和性质）和空间特征（刺激存在的位置）。结果显示，初级躯体感觉皮质（第一体表感觉代表区）和前脑岛在感觉特征中起重要作用。而后顶叶皮层和背外侧前额皮质则记录分析空间特征。另外，人所感受到的刺激强度不仅仅取决于气道刺激的本身强度，也受个人情绪和注意力等的影响。根据核团的不同功能可将其分为记录刺激特征的核团及将刺激信号与脑高级功能相整合的核团。Mazzone等认为这就是感觉识别区的网络调节，一部分脑区负责记录刺激的强度，而另外一部分将刺激与脑其他高级功能结合，从而使人们产生想要咳嗽的感觉——咳嗽冲动。咳嗽冲动（urge-to-cough）就是感受上气道存在的刺激，并且产生咳嗽意图，这种咳嗽冲动可以认为是肺内感觉机制之一，这种感觉机制是产生气道感觉的基础，也是不同情况下呼吸行为改变的基础。咳嗽冲动所引起的随意性咳嗽和刺激引起的反射性咳嗽是明显不一样的，后者几乎不存在主观意识的作用。鉴于慢性咳嗽存在很大成分的主动行为，所以未来咳嗽的治疗可能以咳嗽冲动的机制为基础。

咳嗽冲动的产生也需要眶额皮质、扣带回皮质和其他边缘系统（认知模块）参与，这些与形成人体对刺激物的综合感觉具有重要的相关性。实际上患有哮喘或慢性咳嗽等慢性呼吸系统疾病的患者都有不同程度的情绪异常，包括焦虑和抑郁等，这与脑内感觉模块和认知模块共同作用有关。但目前对气道刺激物的情感认知过程了解还很少。另外，Mazzone也强调现在发现与气道刺激认知有关的脑区与其他内脏感觉的脑区相似，所以推测不同感觉的产生是因为这些认知脑区在不同性质的外周刺激下，不同核团的功能活动有强弱之分，发生活动的先后顺序不同。

自发性咳嗽与许多脑区的功能活动有关，包括感觉运动皮质、辅助运动区和小脑的活动。后岛叶和后扣带回的功能活动特征可以区分随意性咳嗽和刺激引起的反射性咳嗽。自发咳嗽与反射性咳嗽的不同还存在于脑干水平，反射性咳嗽时延髓神经元活动水平增高，而在自发咳嗽发生时较少有脑干神经元参与。这证明皮质脊髓束引起的随意运动与自发咳嗽有关，而并非是与皮层运动冲动传递至延髓呼吸调控回路有关。当人气道受到刺激而主动抑制其咳嗽产生时，脑内出现了独特的功能活动模式，活动区域包括前脑岛、辅助运动区和右侧额下回。右侧额下回及前辅助运动区、前额皮质、基底神经核组成抑制咳嗽的脑功能活动网络。目前的研究结果说明与气道疾病有关的咳嗽确实是与脑内神经网络的异常活动有关，未来的药物研发及治疗可以此为基础。

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