第四章 散剂

第一节 粉体学基础

粉体学（micromeritics）是研究粉体的基本性质及其应用的科学。粉体是由无数个固体粒子构成的集合体，粒子是粉体运动的最小单元，通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴。这些固体粒子可以是大小在0.1～1000μm之间的微粉，也可以是数毫米大小的颗粒。常将小于100μm的粒子叫“粉”，而大于100μm的粒子叫“粒”。在一般情况下，粒径小于100μm时易产生粒子间的相互作用使得流动性较差，当粒径大于100μm时粒子的自重大于粒子间相互作用而流动性较好，而且可用肉眼看得到“粒”。组成粉体的单元粒子可能是单体的结晶，也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子。

物态有三种，即固体、液体与气体。液体与气体具有流动性，固体没有流动性。但将大块固体粉碎成粒子群之后则呈现具有与液体相类似的流动性，同时具有与气体相似的压缩性，还具有固体的抗变形能力。因此常将“粉体”视为第四种物态来处理。

粉体是一种性质复杂的固态分散体系，粒子种类、来源、形态、大小的不同，其粒径分布、表面状态、比表面积、密度、流动性和吸附性等性质各异。固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等；涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。因此，粉体的性质对固体药物制剂的制备、质量控制、体内吸收和生物利用度等将产生不同程度的影响。

一、粉体粒子的性质

（一）粒子径的表示方法

粒子的大小是决定粉体其他性质的最基本的性质。通常处理的粉体中，多数情况是组成粉体的各个粒子的形态不同而且不规则，各方向的长度不同，大小不同，很难像球体、立方体等规则粒子以特征长度表示其大小。对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。药剂学中常用的粒径表示方法有以下几种。

1．几何学粒子径（geometric diameter）在光学显微镜和电子显微镜下观察粒子几何形态而确定的粒子径。如图4-1所示，几何学粒子径有以下几种：①长径，即粒子最长两点间距离（图4-1a）; ②短径，即粒子最短两点间距离（图4-1b）; ③定方向径，全部粒子都沿着同一个方向绘外接粒子的两条平行线，用平行线间距离表示的粒径称为定方向径，分为定方向接线径和定方向等分径（图4-1c、d）; ④外接圆等价径，即粒子投影面外接圆的直径（图4-1e）;⑤等价径，与粒子投影面积相等的圆的直径（图4-1f）。

2．比表面积等价径（equivalent specific surface diameter）与被测粒子具有等比表面积的球体直径。可用透过法、吸附法测得比表面积后计算得出。

3．有效径（effect diameter）是在同一介质中与被测粒子具有相同沉降速度的球形粒子的直径。该粒径根据Stocks方程计算得出，因此又称stokes径，常用沉降法测定。

4．筛分径（sieving diameter）又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分径，常记为。

算术平均径：

几何平均径：

式中：a——粒子通过的粗筛网直径；

b——粒子被截留的细筛网直径。

粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。如将某粉体的粒度表示为（-1000+900）μm时，表明该群粒子小于1000μm，大于900μm，算术平均径为950μm。

（二）粒度分布

粒度分布是反映粒子大小均匀程度的重要指标，对药物的溶出和生物利用度均产生影响，对药物制剂的设计，制备工艺（如混合、制粒、压片等）有指导意义。粒度分布（particle size distribution）表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，一般以分布范围和频率来描述，以一定粒径范围内粒子数目的百分数或粒子重量的百分比为纵坐标，粒径范围为横坐标作粒度分布图。如图4-2中显示，粒度分布图有3种表达形式：①粒度分布方块图（图4-2a）; ②粒度分布曲线图（图4-2b）; ③粒度累积分布曲线图（图4-2c）。粒度分布通常为正态分布。

（三）粒子的比表面积

比表面积（specific surface area）是指单位重量（或单位体积）的粉体粒子所具有的表面积。粉体粒子表面积的大小直接关系着粉体的某些性质，如吸附性、溶解性和吸收性等。

粒子的比表面积的表示方法分为体积比表面积和重量比表面积。

1．体积比表面积 是单位体积粉体的表面积，cm2/cm3。

式中：s——粉体粒子的总表面积；

v——粉体粒子的总体积；

d——粒径；

n——粒子总个数。

2．重量比表面积 是单位重量粉体的表面积，cm2/g。

式中：w——粉体的总重量；

ρ——粉体的粒密度；

其他同式（4-3）。

实际粉体的粒子表面粗糙，并有许多空隙，因而远比无孔粒子的表面积大得多，其比表面积必须通过实验方法测得。直接测定粉体比表面积的常用方法有吸附法和透过法。

粉体有巨大的表面积，所以能吸附与其接近的气体分子或吸附溶液中的溶质，吸附作用的强弱与粉体的比表面积有关，因此可用粉粒吸附一定物质的量来测定其比表面积。可使用根据BET等吸附原理设计的仪器来测定粉体粒子的比表面积，该方法称为吸附法或BET法。

流体通过粉体层时，表面积大则流速小，表面积小则流速大，测定流体透过前后的压力差和流速，即可由Kozeny-Carman方程求出粉体的比表面积，此为透过法。流体可用气体（空气）或液体（水），当粒子较粗时，用气体通过太快，则用液体较好，而粒子较细时，可用气体。

此外还有浸润热、消光、热传导、阳极氧化原理等方法。

二、粉体的密度和孔隙率

（一）粉体的密度

粉体的密度是指单位体积粉体的质量。由于粉体粒子表面粗糙，形状不规则，在堆积时，粒子与粒子之间必有空隙，所以粉体体积的表示方式有多种。粉体的体积一般可分为粉粒自身体积、粉末粒子之间的空隙和粒子内的孔隙三部分。所以，粉体的密度根据所指的体积不同分为真密度（true density）、粒密度（granule density）、堆密度（bulk density）三种。若粉体的质量为W，粒子的真体积为V0，粒子内空隙为V1，粒子间空隙为V2，表观体积为V（为各体积之和），则各种密度表达的公式如下：

真密度

粒密度

堆密度：

从上式可知，真密度是指粉体质量除以不包括颗粒内外空隙的粒子体积求得的密度，常用气体置换法测得；粒密度是指仅排除粒子之间空隙测定的体积而求得的密度，亦即粒子本身的密度，多采用汞置换法测定；堆密度也称松密度或表观密度，指粉体质量除以该粉体所占容器的体积求得的密度，常用量筒法测定。

（二）粉体的空隙率

空隙率（porosity）系指粉体粒子间空隙和粒子本身孔隙体积与粉体体积之比，常以百分率表示。孔隙率是与粉体密度有关的基本参数，由于颗粒内、颗粒间都有空隙，相应地将空隙率分为粒子内孔隙率、粒子间孔隙率、总孔隙率等。根据不同的体积表示方法，孔隙率可表示为：

粒子内孔隙率

粒子间孔隙率

总孔隙率

粉粒的孔隙率大小与粒子的形态、大小、排列等有关，对散剂、胶囊剂的吸湿性，片剂的崩解度等有较大影响。

三、粉体的流动性

粉体的流动性（flowability）是粉体的重要性质之一。其与粒子的形状、大小、密度、表面状态、空隙率等有关。粉体的流动性对制剂的质量产生较大影响，例如散剂的分剂量、片剂的压片、胶囊剂的分装等都与粉体的流动性有关。粉体的流动性可用休止角、流出速度和压缩指数等来衡量。

（一）流动性特征系数

1．休止角（angle of repose）粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时受到重力和粒子间摩擦力的作用，当这些力达到平衡时则处于静止状态。休止角是指粉体在堆集状态下，自由斜面与水平面之间所形成的最大夹角，用θ表示（见图4-3）。常用的测定方法有漏斗法、排出法、倾斜角法等。测量方法不同所得数据有所不同，重现性较差，一般不将其作为粉体的一个物理常数。

以漏斗法为例，将粉粒置于漏斗中，使其自由落于水平面上，形成底部半径为r的圆盘形堆集体，测定堆集体的高度H，则：

休止角（θ）越小，说明摩擦力越小，流动性越好；一般而言，θ≤30°时，流动性较好，θ≥40°时，则流动性较差。

2．流出速度（flow velocity）流出速度系指单位时间内粉体由一定孔径的孔或管中流出的量。流出速度越大，粉体的流动性也越好。测定流出速度的仪器无统一标准，流速大小应与流出孔径呈正比关系，小孔的直径是粒子径的5～10倍为宜。常用测定装置如图4-4所示。

3．压缩度（compressibility）将一定量的粉体轻轻装入量筒中，由粉体的重量和最初体积求其初始堆密度ρ0；然后用轻敲法使量筒中粉体处于最紧状态，测得最终体积，并计算出经振动压缩后的最紧堆密度ρf；其压缩度可从下式求出：

压缩度是粉体流动性的重要指标，其大小反映粉体的凝聚性、松软状态。压缩度小于20%时流动性较好，压缩度增大则流动性下降，当C值达到40%～50%时粉体很难从容器中自动流出。

（二）改善粉体流动性的方法

粉体流动性与粒子大小、形态、表面结构、空隙率、密度等性质有关。通过改变这些性质可以改善粉体流动性。

1．适当增大粒径 当粒径减小时，表面能增大，粉体的附着性和聚集性增大。一般当粒径大于200μm时，休止角小，流动性好；随着粒径减小（如200～100μm之间）休止角增大而流动性减小，当粒径小于100μm时，粒子发生聚集，附着力大于重力而导致休止角大幅度增大，流动性差。所以适当增大粒径可改善粉体的流动性。如对黏附性的粉状粒子进行造粒，可减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力、凝聚力。

粉体性质不同，流动性各异，粒子内聚力大于自身重力所需的粒径称之为临界粒径，控制粒径大小在临界粒子径以上，可保证粉体的自由流动。

2．控制粉粒湿度 由于粉体的吸湿作用，水分的存在将使粉粒表面张力及毛细管力增大，增加粒子间黏着力，促使流动性减小，休止角增大。控制粉粒的湿度（约5%左右）是保证粉体流动性的重要方法之一。

3．加入助流剂 在粉体中加入适量的助流剂，如0.5%～2%的滑石粉、l%～3%的微粉硅胶、0.3%～l%的硬脂酸镁等，可提高粉体的流动性。主要是由于助流剂微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，降低固体粉粒表面的吸附力，减少阻力，减少静电力等。但过量的助流剂反而会形成阻力，使流动性变差。

四、粉体的吸湿性与润湿性

（一）吸湿性

吸湿性（moisture absorption）是指固体表面吸附水分的现象。吸湿性是粉体的固有性质，其本身是物理过程。粉体吸湿后，可产生潮解、聚集、结块，流动性降低等现象；水分的增大也可引起或加速某些化学反应的发生，出现变色、分解等，使药物的稳定性降低；过多水分的存在还易滋生微生物，使粉体出现霉变。药物的吸湿性决定其在恒温下的吸湿平衡。当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身（结晶水或吸附水）所产生的饱和水蒸气压时，则发生吸湿或潮解；而含结晶水药物本身的饱和水蒸气压较大时，则发生风化（失去或部分失去结晶水）。

药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示，即先求出药物在不同湿度下的（平衡）吸湿量，再以吸湿量对相对湿度作图，即可绘出吸湿平衡曲线。

1．水溶性药物的吸湿性 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加（图4-5）；一般将吸湿量开始急剧增加时的相对湿度称为临界相对湿度（critical relative humidity, CRH）。CRH是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指标。物料的CRH越小则越易吸湿；反之则不易吸湿。

在药物制剂的处方中多数为两种或两种以上的药物或辅料的混合物。水溶性物质的混合物吸湿性更强，根据Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。即

式中：CRHAB——A与B物质混合后的临界相对湿度；

CRHA、CRHB——分别为A物质和B物质的临界相对湿度。

由上式可知水溶性药物混合物的CRH值比其中任何一种药物的CRH值低，更易于吸湿。

测定CRH有如下意义：①CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；②为生产、贮藏的环境提供参考，应将生产及贮藏环境的相对湿度控制在药物的CRH值以下，以防止吸湿；③为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。

2．水不溶性药物的吸湿性 水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度变化而缓慢发生变化，如图4-6所示，没有临界点。由于平衡水分吸附在固体表面，相当于水分的等温吸附曲线。水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。

（二）润湿性

润湿性是固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。粉体的润湿性对固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。

将一滴液体滴到固体表面时，润湿性不同可呈现不同状态，如图4-7所示。以固、液、气三相的会合点为出发点，沿三个不同界面的切线方向存在着三个互相平衡的界面张力，即σ固-气、σ固-液、σ气-液，三者之间的平衡关系可用Yong' s公式表示：

式中：σ固-气、σ固-液、σ气-液——分别为固-气、固-液、气-液间的界面张力；

θ——液滴的接触角，是液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角。

通过接触角的大小可以预测固体的润湿情况。接触角最小为0°，最大为180°，接触角越小润湿性越好。如水在玻璃板上的接触角约等于0°，水银在玻璃板上的接触角约140°，这是因为水分子间的引力小于水和玻璃间的引力，而水银原子间的引力大于水银与玻璃间的引力所致。